近期，我院周文虎教授团队与中南大学湘雅医院教授团队联合在国际知名期刊《Nano Today》（IF=18.962）上发表了题为“Reversing the negative effect of adenosine A1 receptor-targeted immunometabolism modulation on melanoma by a co-delivery nanomedicine for self-activation of anti-PD-L1 DNAzyme”的最新研究成果。该研究基于腺苷信号通路ADORA1与PD-L1的协同作用机制，构建了一种纳米共递送系统，通过ADORA1靶向拮抗和PD-L1免疫检查点阻断实现高效的黑色素瘤免疫治疗。

DPCPX@Dz的制备及其协同治疗黑色素瘤示意图

腺苷作为机体能量来源ATP的核心代谢物，在肿瘤发展、转移和耐药方面发挥着关键的作用，腺苷通路被认为是一种重要的肿瘤治疗靶点。本研究发现腺苷A1受体（ADORA1）在临床病人黑色素瘤组织中高表达，并与肿瘤恶性程度存在正相关性。而抑制ADORA1能特异性杀伤黑色素瘤细胞，并在诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD）的同时显著上调PD-L1。基于此，本研究构建了一种复合型核壳纳米药物，利用PLGA疏水性内核负载DPCPX（ADORA1拮抗剂），并通过单宁酸（TA）和Fe³⁺/Mn²⁺形成的金属-有机框架（MOF）包覆PLGA内核和负载PD-L1 DNA酶（Dz）。该纳米药物不但能肿瘤靶向递送DPCPX和Dz，而且能作为Mn²⁺储库激活Dz，发挥PD-L1免疫检查点阻断的作用。研究结果表明，该纳米药物能诱导肿瘤细胞ICD，进而促进树突细胞成熟、CD8⁺ T细胞浸润和激活、记忆T细胞形成，通过高效的肿瘤免疫治疗造成显著的原发瘤和转移瘤杀伤。本研究提出了一种ADORA1拮抗剂联合PD-L1阻断剂有效治疗黑色素瘤的新策略。

以上成果由两个团队的成员合作完成。中南大学湘雅医院博士研究生郭佳、魏本亮和湘雅药学院博士研究生刘鹏为该论文的共同第一作者，湘雅药学院周文虎教授和湘雅医院陈翔教授、刘洪教授、粟娟教授为共同通讯作者。上述工作得到了国家自然科学基金的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101722