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学院新闻

湘雅药学院周文虎教授团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志发表最新研究成果
发布时间:2024/03/22   阅读量:

近日,我院周文虎教授团队开发了一种可批量生产的纳米晶为老药双硫仑的临床应用提供了新的可能。相关成果以“Repurposing disulfiram with CuET nanocrystals: Enhancing anti-pyroptotic effect through NLRP3 inflammasome inhibition for treating inflammatory bowel diseases”为题目发表在Acta Pharmaceutica Sinica B(中科院1区Top期刊,IF=14.5)上。

众所周知,药物开发是一个耗时昂贵的过程。相比于从头合成研发新药,老药新用更为简单快捷,可极大程度降低研发周期和成本。双硫仑(DSF)是一种口服乙醛脱氢酶(ALDH)抑制剂,已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗酒精中毒,并且具有很好的抗癌活性。最近研究揭示DSF通过抑制焦亡执行蛋白GSDMD寡聚化展现出强大的抗细胞焦亡能力,并且Cu2+可显著增强其抗焦亡能力,但对于Cu2+如何增强DSF抗焦亡活性还无人阐明。本研究团队基于早期研究:DSF在体内可代谢为二乙基二硫代氨基甲酸酯(DTC),DTC可与Cu2+结合形成CuET,创新性地发现Cu2+提高DSF抗焦亡活性是由于形成了CuET,并且构建了可批量生产的CuET纳米晶体,解决了CuET溶解度和渗透性差的难题。研究结果显示,相较于CuET,CuET纳米晶的生物利用度显著提高了6倍,并且还通过抑制细胞焦亡上游环节——NLRP3炎性小体组装,进一步提升其抗焦亡能力,在小鼠脓毒症模型中展示了很好的保护作用。此外,研究团队还分析了CuET纳米粒的生物体分布,发现其具有肠道高分布特性,于是进一步构建了小鼠肠炎模型,并证明了CuET纳米晶具有显著的抗炎抗焦亡作用,并可显著改善肠炎症状。

本项工作明确阐明了CuET在抑制NLRP3炎症小体诱导的焦亡中的作用机制,为NLRP3炎症小体相关疾病的治疗提供了一种新的策略。此外,CuET纳米晶的开发解决了CuET的药物局限性,提高了其生物利用度,并展示了其临床转化的潜力。这些发现为进一步开发和临床应用CuET纳米晶治疗炎症性肠病等相关疾病奠定了基础。

该研究得到了国家自然科学基金和湖南省自然科学基金的支持。中南大学湘雅三医院博士研究生许学明、中南大学湘雅药学院硕士研究生韩元丰、邓佳丽为该论文共同第一作者,周文虎教授和赵锴研究员为论文共同通讯作者。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.003