胡高云教授团队以研究论文的形式发表了题为“Discovery of Novel Pyrazolo[3,4-b] pyridine Derivatives with Dual Activities of Vascular Remodeling Inhibition and Vasodilation for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension.”（doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01132）的最新研究成果，文章发表在国际药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF=6.054）。

肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一组慢性进展性心肺疾病。PAH发病过程伴随着不同机制、不同病因引起的肺小动脉的细胞增生和纤维化，从而导致肺血管阻力持续增高、肺血管重构，心脏负荷增加和右心室肥厚，最终引起右心衰竭甚至死亡。

传统药物（如利尿剂、钙通道阻滞剂、抗凝剂、吸入性NO供体药物）以及靶向药物（NO/sGC/cGMP途径、前列环素途径、内皮素途径）在作用机制和策略上存在共同点：即以舒张血管、降低肺动脉压力为主，改善PAH患者的肺动脉高压临床症状为目的，停留缓解症状的“治标”水平，通过减少右心室后负荷，防止疾病进展为右心衰。此类策略无法阻止或者逆转PAH病情的进展，长期使用后，易发生耐药现象，而且因舒张外周血管而存在全身性低血压的副作用。因此，如何寻求取得突破已成为PAH治疗药物瓶颈背后的核心科学问题，而围绕PAH病理本质特征提出新的策略和思路将成为突破口。

PAH的病理本质是肺动脉纤维化（也称为血管重构）导致的血管弹性丧失，血流压力升高。在肺动脉纤维化不严重的病情发展早期阶段使用扩血管药物能够起到有效的临床治疗效果，但在肺动脉纤维化较严重时，现有的以扩张血管为主的临床药物不能阻止肺动脉纤维化的进程，治疗效果较差。这就是现有PAH治疗药物预后不良，不能降低患者死亡率的原因。

鉴于纤维化是PAH及由其所导致的血管和心肌重构的本质特征，团队创新性地提出围绕肺动脉血管纤维化和重构的本质特征，寻找以抗纤维化为主导，兼有舒张血管作用，实现“标本兼治，重在治本”的双功能药物设计思路。这种双功能的实现是通过双靶点产生的：（1）sGC作为催化产生cGMP的关键酶，被激活后可以通过cGMP发挥舒张血管的作用；（2）AMPK通过诱发肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移以及凋亡抵抗，在纤维化中发挥重要作用。本策略的优势在于单个药物可以同时发挥激活sGC和抑制AMPK的双重作用，从而实现“标本兼治”的双功能。研究结果显示，候选化合物在强抗血管重构和抗纤维化活性的基础上兼有温和舒张血管作用，但同样可以达到与现有药物相当的药效。对于PAH治疗而言，一方面，降低肺动脉压力（“治标”，控制症状）是首要策略。候选化合物可以通过温和的舒张血管作用扩张肺血管，降低心脏负荷，而且不容易产生因舒张血管作用太强所产生的全身性低血压副作用，另一方面候选化合物以对抗疾病的病理本质特征为主，阻断纤维化和血管重构进程，可以达到阻止病理进展效果，从而有望实现标本兼治的目标。

该论文的第一作者是我校2018级药物化学博士研究生胡立庆，通讯作者是李乾斌教授。研究成果以突破肺动脉高压现有治疗药物的技术瓶颈为目标，旨在通过解决技术瓶颈背后的核心科学问题，促使基础研究成果走向应用，进一步奠定了团队在器官抗纤维化药物研发领域的领先地位和影响力。