9月5日至7日，由中国药学会、石家庄市人民政府主办，河北省药学会、河北医科大学承办，石药控股集团有限公司协办的2019年中国药学大会在石家庄召开，我院重大疾病小分子药物研究组的“糖尿病肾病1类创新药WZY-314的成药性研究”被大会推评为2019年中国药学会-以岭生物医药创新基金拟资助项目。

中国药学会-以岭生物医药创新基金项目是中国药学会与石家庄以岭药业股份有限公司（简称：以岭药业）从2017年起共同设立的创新药物研究基金项目，旨在推进扶持研制具有自主知识产权和市场竞争力的化学药物、现代中药和生物技术药物，促进创新药物研究和发展，赶超世界先进水平，推进我国药学事业科学发展。

2019年中国药学会-以岭生物医药创新基金项目面向全国征集申请，主要针对严重危害公众健康的重大疾病，筛选具有新结构、新物质、新配方、新制剂靶向、长效、缓控释或新用途等特征的化学药、中药、生物技术药的研发项目。重点支持通过新靶点或多靶点、分子靶向或信号网络机制产生药效的新化学实体，具有自主知识产权的项目。每个项目资助金额50～100万元，每年支持不超过10个。

中国药学会组织专家评委对项目进行评选，推评出2019年中国药学会-以岭生物医药创新基金拟资助9个项目。根据大会安排，获资助的项目在大会开幕式上进行了展示。

图1 2019年中国药学大会开幕式对获资助项目进行展示

我院重大疾病小分子药物研究组多年来一直围绕心、肝、肺、肾等重要器官纤维化疾病进行化合物的设计与药物研发。自2002年建院以来，研究组先后发现了氟非尼酮（用于肝纤维化，I期临床试验进行中）和美氟尼酮（用于糖尿病肾病，临床申请材料已报CFDA，PCT发明专利已获美国、欧盟、日本、澳大利亚、韩国等国家和地区授权）两个1类创新药均已实施成果转化。

糖尿病肾病发病机制复杂，涉及与氧化应激、炎症、纤维化等相关的多条下游信号通路的异常。现有药物多只针对与上述过程相关的个别通路，无法同时阻断所有通路，而且各通路之间存在复杂的相互作用，单独抑制其中一条或两条通路会激活有利于炎症或纤维化的其他通路。同源结构域相互作用蛋白-2（HIPK2）是近年来报道的新靶点，是上述各通路共同的上游分子，能够同时调控糖尿病肾病发病过程中的多个信号通道^{[1, 2]}。因此，以HIPK2为靶点开展小分子化合物的研究有望克服上述缺陷，解决单一小分子药物难以同时抑制下游各通道的难题。

图2 HIPK2在慢性肾病（含糖尿病肾病）中的重要作用

在国家自然科学基金的资助下（81773640，慢性肾病新靶点HIPK2抑制剂的构效关系及作用机制研究），研究组利用计算机辅助药物设计手段和基于片段的药物设计策略，以HIPK2为靶点进行合理药物设计，发现了候选化合物WZY-314。该化合物是全球首次以HIPK2为靶点设计的小分子抑制剂，靶点创新性强、选择性高、药效强、毒性低，具有良好的开发前景。

该项目获得中国药学会-以岭生物医药创新基金项目意味着我院重大疾病小分子药物研究组的研究成果进一步获得业界的认可。项目将对化合物WZY314开展成药性研究工作，项目完成后，若寻求技术合作或转让，同等条件下以岭药业具有优先受让权。

图3 项目立项证书

图4 李乾斌教授与以岭药物研究院杜彦侠副院长的合影

1. Jin, Y., Ratnam, K., Chuang, P.Y., Fan, Y., Zhong, Y., Dai, Y., Mazloom, A.R., Chen, E.Y., D'Agati, V., Xiong, H., Ross, M.J., Chen, N., Ma'ayan, A., He, J.C. A systems approach identifies HIPK2 as a key regulator of kidney fibrosis.Nat. Med.2012,18(4): 580-588.

2. Fan, Y., Wang, N., Chuang, P., He, J.C. Role of HIPK2 in kidney fibrosis.Kidney Int Suppl (2011)2014,4(1): 97-101.