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我院曹东升教授团队在Journal of Medicinal Chemistry连续发表新成果
2021-06-01 12:28 曹东升课题组 

      近日,我院曹东升教授团队与浙江大学侯廷军教授团队合作,在国际药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry (IF=6.205)上连续发表两篇研究成果。

         第一篇文章为“Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds.”。新颖骨架活性化合物的发现是现代药物化学的重要挑战,其不仅能够潜在地改善分子的效力和类药性,而且能够帮助制药企业打破专利壁垒构建核心竞争力。常用的计算骨架跃迁方法均使用结构相似性来推导生物活性,在发现新颖骨架方面具有内在的局限性。本研究提出计算生物活性指纹(Computational Bioactivity FingerprintCBFP的表征策略,为化合物分子在832个候选药物靶点QSAR模型上预测生物活性的二进制编码。使用相似性搜索的方法对CBFP和其他化学表征的骨架跃迁能力进行回顾性验证。在多个查询数据集和筛选数据集上,CBFP的骨架回收率优于化学表征,显著改善了新颖骨架的排名。在针对PARP-1抑制剂的前瞻性探索中,最有效的6号化合物针对PARP-1IC500.263nM,可以作为进一步药物化学优化的起点。这些结果证实了CBFP在探索新颖骨架和拓展现有药物化学空间方面具有很大的潜力。湘雅药学院硕士研究生熊国丽和赵越为文第一作者,曹东升教授和浙江大学侯廷军教授为共同通讯作者。

 

 第二篇文章为“Mining Toxicity Information from Large Amounts of Toxicity Data”。药物的发现和开发是一个周期长,投资高,风险高的过程,而安全性是阻碍潜在候选药物进入市场的主要因素。近年来,基于机器学习的毒性预测研究取得了很大的进步,但仍然面临着两个主要的挑战,一是部分毒性数据集的质量不高,规模不大;二是难以揭示化合物结构同毒性之间的关系。针对以上挑战,本研究提出多任务图注意力框架(Multi-task Graph Attention frameworkMGA),用以从大量的毒性数据中挖掘毒性信息,并构建更精准的毒性预测模型。MGA多任务图注意框架是一种可以同时学习回归和分类毒性任务的多任务图神经网络框架,按功能分为四个部分:输入、深度毒性提取器DTE、毒性指纹生成器DFT-G和毒性预测器TPMGA31个毒性任务中表现出了优异的预测精度。此外,MGA能够通过DTE来提取通用毒性特征,并通过TFP-G生成定制化毒性指纹,同时通过分析TFP-G中各注意力层的相似性能揭示不同毒性任务间的相关性。TFP-G中的注意力层能够赋予环状分子碎片不同权重,而容易导致毒性的环状分子碎片则表现出了更高的权重。浙江大学吴振兴博士为本文第一作者,浙江大学侯廷军教授、中南大学曹东升教授、腾讯量子计算实验室谢昌谕博士为共同通讯作者。

 

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